KONU 29: HEMATOLOJİK SORUNLAR VE ERİTROPOİETİN KULLANIMI

Üremik hastalarda en sık karşılaşılan hematolojik sorunlar anemi ve kanamaya eğilimin artmasıdır. Diğer hematolojik sorunlar ise eritrositoz, pıhtılaşma sorunları ile nötrofil fonksiyonlarında bozulmadır. Bu bölümde bu sorunlar pratik yönleri ile tartışılacak ve ayrıntılı olarak eritropoietin (EPO) ve demir tedavisinden bahsedilecektir.

ANEMİ

Anemi, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda yaşam kalitesini olumsuz etkileyen en önemli ve sık nedenlerden birisidir. Ancak, asidozun etkisiyle hemoglobinin dokulara oksijen bırakması artmıştır (Bohr etkisi) ve bu nedenle kronik böbrek yetmezliği olan hastalar anemiyi nonüremik hastalara göre daha iyi tolere ederler. Böbrek yetmezliğinde aneminin birçok nedeni vardır; ancak en sık nedeni EPO yetersizliğine bağlı azalmış eritropoezdir (Tablo 1). Genel olarak tübüler hastalıklarda (polikistik böbrek hastalığı hariç) aneminin şiddeti glomerüler hastalıklardan daha fazladır. Hemodiyaliz hastalarında demir eksikliği de sık karşılaşılan sorunlardan bir tanesidir; bu hastalarda demir eksikliğinin başlıca nedenleri düşük proteinli diyetler (bu nedenle daha az demir içerir), fosfor bağlayıcı ilaçlar (demir emilimini azaltabilir), EPO tedavisine bağlı tüketimin artması, laboratuvar incelemeleri için sık ve fazla kan alma, diyalizerde kan kalması ve gizli kanamalardır.

Eritropoietin yetersizliğine bağlı anemide, periferik yaymada normokrom normositer eritrositler izlenir. Üremik hastalarda periferik yaymada çeperi dikensi eritrositler (Burr cell, spiculated) de izlenebilir. Eritropoietin yetersizliğine bağlı anemisi olan hastalarda hemoglobin (Hb) değeri genellikle 7-9 gr/dl’den daha aşağı düşmez, daha düşük Hb değerleri saptanırsa altta yatan başka bir anemi nedeni araştırılmalıdır. Demir eksikliğine bağlı anemide, periferik yaymada hipokrom mikrositer eritrositler izlenir. Alüminyum birikimi ile ilişkili anemide de hipokrom mikrositer anemi izlenir. Böbrek yetmezliğinde eritrosit yaşam süresi de kısalmıştır.

Tablo 1. Böbrek yetmezliğinde anemi nedenleri Eritropoietin yetersizliği Demir eksikliği Hemoliz (Bakınız Tablo 2) Üremik toksinler Yetersiz diyaliz Kanama Alüminyum birikimi Hiperparatiroidi Folik asit eksikliği

Tablo 2. Hemodiyaliz hastalarında hemoliz nedenleri

Yetersiz diyaliz Hipersplenizm Hipofosfatemi Diyalizata bağlı (Hipoosmolar, ısısı yüksek) Diyalizatın kontaminasyonu (kloramin, bakır, çinko, nitrat, nitrit....) Formaldehid Diğer durumlar (İlaçlar, orak hücreli anemi, hemoglobinopati, subklavyen kateter, diyaliz iğnesi, kan pompası....)

ANEMİ TEDAVİSİ

Anemi tedavisinde öncelikle anemiye yol açan neden araştırılmalı ve nedene yönelik tedavi planlanmalıdır. Aneminin nedeni olarak EPO yetersizliği düşünülüyor ise hastaya EPO tedavisi başlanmalıdır. Demir eksikliği saptanan hastalarda ağızdan veya parenteral (intravenöz, intramüsküler) demir verilmelidir. Düzenli ve yeterli diyaliz tedavisine başlanması ile üremik toksinlerin kemik iliği üzerine olan olumsuz etkileri azaltılır. Hastada bir kanama odağı saptanır ise, kanamayı önlemeye yönelik girişimler yapılmalıdır. Alüminyum birikimine bağlı anemide desferrioksamine kullanılır ve alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlardan kaçınmak gerekir (Bakınız Konu 30, Üremik Kemik Hastalığı). Hiperparatiroidi gelişiminin önlenmesi veya tedavisi için hiperfosfatemi-hipokalsemi önlenmeli, vitamin D tedavisi kullanılmalı, gerekirse paratiroidektomi yapılmalıdır (Bakınız Konu 30, Üremik Kemik Hastalığı).

Folik asit veya vitamin B12 eksikliği saptanırsa tedavi edilmelidir. Folik asit diyalizle kaybedilir, ancak 60 gram proteinli diyet alan bir hastada bu kayıp kolaylıkla karşılanır. Diyet sorunları olan veya hemoliz sonucu artmış folik asit ihtiyacı varsa hastalara ilave ağızdan folik asit verilebilir. Bu amaçla günde 1 mg folik asit verilmesi yeterlidir.

Üremik hastalarda anemi tedavisinde kullanılan diğer yöntemler kan transfüzyonu ve androjen tedavisidir. Bu iki tedavi yönteminden EPO ve demir tedavisinden sonra bahsedilecektir.

Hemodiyaliz hastalarında anemi tedavisinde en yaygın kullanılan iki ilaç EPO ve demirdir; bu nedenle diyaliz hekimlerinin EPO ve demir tedavisinin özellikleri, kullanım ilkeleri, dozları ve yan etkileri konusunda yeterli bilgi ve deneyime sahip olması gerekir. Bu konunun kalan bölümlerinde ayrıntılı olarak EPO ve demir tedavisi anlatılacaktır.

ERİTROPOİETİN TEDAVİSİ

Eritropoietin, böbrek yetmezliğine bağlı anemi tedavisinde 1986 yılından beri tüm dünyada, yaygın olarak kullanılmaktadır ve son 10 yılda böbrek yetmezliği tedavisinde sağlanan en önemli gelişmedir. Ülkemizde EPO kullanan hasta oranı 1991 yılında % 44 iken, bu oran 1999 yılında % 70’e çıkmıştır.

Eritropoietin 165 amino asitten oluşan, molekül ağırlığı yaklaşık 34.000 dalton olan bir glikoproteindir. Eritropoietin tedavisi böbrek yetmezliği olan hastalarda yaşam kalitesini, egzersiz kapasitesi ve toleransını artırmıştır ve anemi tedavisi dışında da iştah artışı, kognitif fonksiyonlar ve seksüel fonksiyonlarda düzelme, uzamış kanama zamanını kısaltma ve sol ventrikül hipertrofisinde gerileme (kan basıncı kontrolu ile birlikte) gibi olumlu etkileri de vardır. Eritropoietin tedavisi ile hastaların kan transfüzyonu ihtiyacı azalmıştır; bunun sonucu kan transfüzyonuna ait komplikasyonlar (demir yüklenmesi, viral infeksiyonlar...) ve renal transplantasyon öncesi hastanın immün sisteminin uyarılması önlenmiştir.

Eritropoietin tedavisinde istenen olumlu etkileri sağlamak ve yan etkilerden kaçınmak için gereken EPO kullanım prensipleri Tablo 3’de özetlenmiştir.

Eritropoietin tedavisine başlamadan önce serum ferritin veya serum demir ve serum demir bağlama kapasitesi (transferrin) düzeyi ölçülerek vücut depo demirinin durumu (yetersiz, normal, fazla) değerlendirilmelidir. İdeal olarak serum ferritin düzeyi > 100 µg/lt ve transferrin doygunluk (saturation) derecesi (serum demiri/serum transferrin düzeyi) % 20’den fazla olmalıdır. Olanaklar ölçüsünde, EPO tedavisi süresince ilk 3 ay her ay, daha sonra ise 2-3 ayda bir serum transferrin, demir ve ferritin düzeyi ölçülmelidir.

Tablo 3. Eritropoietin (EPO) kullanım prensipleri

1.Hastanın tedavi öncesi hematokrit (Htc) değeri % 30’dan düşük olmalı 2.Vücut depo demir durumu değerlendirilmeli ve takip edilmeli 3.Hastada anemiye yol açabilecek diğer hastalıklar değerlendirilmeli ve tedavi edilmeli 4.Kan basıncı kontrol altında tutulmalı 5.Hastalar diyete uyum konusunda eğitilmeli 6.EPO uygun dozda ve cilt altı kullanılmalı 7.Hedef Htc değeri % 30-33 olmalı, hastada angina pektoris, hipoksi, kalp yetmezliği gibi başka sorunlar varsa hedef Htc % 36’ya çıkılabilir 8.Hastalar yakın izlenmeli ve tedavinin başarısız olduğu durumlarda EPO direncine yol açan hastalıklar (Tablo 4) araştırılmalı ve tedavi edilmelidir 9.Olası yan etkiler bilinmeli ve hastalar yakından takip edilmelidir (Tablo 5) Eritropoietin tedavisinden önce ve tedavi süresince kan basıncı kontrol altına alınmaya çalışılmalıdır. İdeal olarak diyastolik kan basıncı 90 mm Hg’nın altında tutulmalıdır. Hastalar diyete uyum konusunda da eğitilmelidir; yaşam kalitesinin artması iştah artışına yol açar. Diyette tuz miktarını artıran hastalarda hipertansiyon sorun olmaya başlayabilir. Diyete uyumsuzluk sonucu hiperpotasemi ve hiperfosfatemi ortaya çıkabilir, serum kreatinin ve kan üre azotu (blood urea nitrogen, BUN) düzeylerinde artış izlenebilir.

Eritropoietin tedavisi intravenöz (İV), cilt altı veya intraperitoneal uygulanabilir. Eritropoietinin molekül ağırlığı yaklaşık 30.400 dalton olduğu için diyalizerle kaybedilmez; bu nedenle hemodiyaliz tedavisinin başında, ortasında veya sonunda uygulanabilir. Ancak İV uygulamalarda, AN69 tipi membranların, EPO kaybına neden olabileceği akılda tutulmalıdır. Günümüzde tercih edilen yol cilt altı uygulamadır. Cilt altı EPO uygulaması ile aynı etkinlik için gereken doz, İV uygulamaya göre % 10-50 daha azdır. Bu nedenle, diğer ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de maliyet faktörü düşünülerek EPO uygulaması cilt altı olmalıdır. Hastalar cilt altı uygulama konusunda bilgilendirilmelidir, yanlış ve yetersiz bilgilendirme sonucu EPO tedavisini ağızdan kullanan hastalar bile vardır (kişisel gözlem). Başlangıç EPO dozu haftada 3 kez, cilt altı 30-45 Ü/kg veya İV 30-60 Ü/kg’dır. Cilt altı EPO verilen hastalarda haftalık toplam doz ikiye bölünebilir hatta nadiren bir defada da uygulanabilir. Pratik uygulamada başlangıçta EPO dozu sıklıkla haftada 2-3 kez, cilt altı 4000-5000 ünitedir. İntravenöz EPO verilen hastalarda, haftada bir kez uygulamalarda, gereken toplam haftalık doz, haftada 2-3 kez uygulamalarda gereken haftalık toplam dozdan daha fazla olduğu için mümkünse kaçınılmalıdır.

İntravenöz EPO verilen hastalarda, EPO uygulaması diyalizin sonuna doğru yapılmalıdır.

Eritropoietin tedavisinin başlangıç döneminde Hb ve Htc düzeyi her hafta, idame EPO tedavisine geçildikten sonra 2 haftada bir Hb ve Htc düzeyi bakılmalıdır; Hb ve Htc düzeyi için kan hemodiyaliz öncesi alınmalıdır.

Herhangi bir 2 haftalık dönemde Htc düzeyi % 4 veya daha fazla artarsa EPO dozu 25 Ü/kg/doz azaltılmalıdır. Eritropoietin tedavisine başladıktan 3-4 hafta sonra, Htc düzeyinde bir artış izlenmezse haftalık EPO dozu 25 Ü/kg/doz artırılmalıdır ve hedef Hb ve Htc düzeyine ulaşılana dek EPO dozu 25 Ü/kg/doz artırılabilir. İdame EPO dozu Hb ve Htc düzeyine göre ayarlanır ve genellikle haftada 3 kez, 30-100 Ü/kg’dır. İdame doz, cilt altı EPO verilen hastalarda haftalık toplam doz ikiye hatta nadiren bire bölünerek de uygulanabilir. Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi uygulanan hastalarda idame doz EPO gereksinimi daha azdır. Eritropoietin tedavisine başlamadan önce Hb düzeyi 6 gr/dl’den daha düşük olan hastalarda idame doz EPO gereksinimi daha fazladır.

Eritropoietin tedavisinde amaç hiçbir zaman Hb ve Htc düzeylerini normale getirmek değildir; hemodiyaliz hastalarında hedef Hb 10-11 gr/dl veya Htc düzeyi % 30-33’tür. Hedef Htc anemi ile ilişkili kalp veya serebrovasküler sisteme ait belirti ve bulgular varsa hedef Htc düzeyi yükselebilir, ancak nadiren Htc düzeyini % 36’dan fazla yükseltmek gerekir. Hedef Hb veya Htc değerine ulaşıldıktan sonra idame doz EPO tedavisine geçilir.

Eritropoietin tedavisinin etkinliğini potansiyel olarak artırabilen ve EPO dozunun azaltılmasına olanak sağlayan bazı yöntemler vardır; androjen steroidler, interlökin-3, carnitene, egzersiz ve yeterli diyaliz. Yeterli diyaliz dışındaki yöntemler konusunda henüz bir görüş birliği yoktur.

Yeterli demir deposu bulunan, yeterli EPO dozu (150 Ü/kg/hafta veya daha fazla) ile 12 haftada Hb değeri en az 2 gr/dl veya Htc düzeyi % 6 artış göstermeyen hastalarda EPO direncinden söz edilebilir. Hastalar yakın izlenmeli ve tedavinin başarısız olduğu durumlarda EPO direncine yol açan hastalıklar araştırılmalı ve tedavi edilmelidir (Tablo 4).

Eritropoietin tedavisinde en sık iki başarısızlık nedeni uygunsuz ve yetersiz dozda EPO kullanımı ile demir eksikliğidir. Tedavinin başlangıç döneminde hastaların demir depoları normal olabilir ancak EPO tedavisi demir tüketimini artıracağı için demir eksikliğine yol açabilir, bu nedenle hastaların depo demir durumu yakından izlenmelidir. Alüminyum birikimi heme sentezini ve demir transportunu bozar, mikrositer anemiye yol açar, öte yandan EPO direncine de yol açabilir, bu nedenle alüminyum birikimi önlenmeli ve tedavi edilmelidir (Bakınız Konu 30, Üremik Kemik Hastalığı).

Tablo 4. Eritropoietin tedavisinde dirence veya başarısızlığa yol açan nedenler

1.Yetersiz doz 2.Demir eksikliği 3.Alüminyum birikimi 4.Kan kaybı 5.Eritrosit yaşam süresinde kısalma 6.Hemoliz 7.İnflamasyon veya infeksiyon 8.Hiperparatiroidi 9.Hemoglobinopati 10.Nakil sonrası reddedilmiş böbrek (failed renal allograft) 11.Diğer nedenler: kansere bağlı kemik iliği tutulumu, amiloidoza bağlı kemik iliği tutulumu, diyalizerde formaldehit kalıntıları, folik asit eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gebelik... Hastalarda diyalizerde kan kalması, Htc artışına bağlı diyalizerde kan pıhtılaşması, laboratuvar incelemeleri amacı ile sık kan alma ve gizli gastrointestinal kanama (mide, duodenum, hemoroid...) nedeni ile sürekli bir kan kaybı olabilir; bu durum EPO tedavisinin etkisiz kalmasına yol açabilir.

Eritropoietin tedavisi cinsel fonksiyon ve menstrüel bozuklukları düzeltebilir, bu nedenle daha önce adet görmeyen bir kadın hasta adet görmeye başlayabilir, bu durum kan kaybına yol açabilir. Anemik kadın hastalarda adet kanamaları mutlaka sorgulanmalıdır.

Akut veya kronik infeksiyon veya inflamasyon EPO tedavisine yanıtı azaltabilir ve infeksiyon veya inflamasyonun tedavisi ile birlikte EPO direnci ortadan kalkar. Bu nedenle daha önce EPO tedavisi ile başarı sağlanmış hastalarda, Hb ve Htc düzeylerinde düşme izlenirse infeksiyon (tüberküloz, kateter infeksiyonu, hepatit, vaskülit...) araştırılmalıdır.

Hiperparatiroidi de EPO direncinin nedenlerinden birisidir. Şiddetli ve uzun süreli hiperparatiroidiye bağlı kemik iliği fibrozisi varsa EPO tedavisi tamamen etkisiz olabilir.

Üzerinde tartışılan konulardan bir tanesi de EPO tedavisi ile birlikte antihipertansif amaçla angiotensin konverting enzim inhibitörü kullanımıdır. Angiotensin konverting enzim inhibitörü kullanımının EPO direncine yol açabileceğini bildiren yayınlar vardır ancak henüz kesin bir görüş birliği yoktur.

YAN ETKİLER

Eritropoietin tedavisi yukarda bahsedilen olumlu etkilerinin yanısıra istenmeyen bazı yan etkilere de yol açabilir (Tablo 5). Bu yan etkilerin çoğu yakın takip ve gerekli müdahelelerle azaltılabilir, şiddeti hafifletilebilir.

Eritropoietin tedavisi ile hastaların yaklaşık % 30-40’ında, genellikle tedavinin ilk dönemlerinde hipertansiyon ortaya çıkabilir veya hipertansiyonun şiddeti artar ancak hastaların çoğunda uygun antihipertansif tedavi ve sıvı çekilmesi ile hipertansiyon kolaylıkla kontrol altına alınır. Eritropoietin tedavisi ile hipertansiyon gelişiminde rolü olduğu düşünülen mekanizmalar Tablo 6’te gösterilmiştir.

Eritropoietin tedavisi, anemiyi düzelterek daha önce mevcut olan sol ventrikül hipertrofisini kısmen geriletir ancak kan basıncı kontrol edilemez ise sol ventrikül hipertrofisine yol açabilir. Bu nedenle EPO kullanan hastalarda kan basıncının kontrolü hayati derecede önemlidir (Bakınız Konu 26, Hipertansiyon).

Tablo 5. Eritropoietin tedavisinin yan etkileri

1.Hipertansiyon 2.Demir yetersizliği 3.Bayılma? 4.Tromboembolik olaylar? 5.Diyalizer klirensinde azalma 6.Hiperpotasemi ve hiperfosfatemi 7.Miyalji ve influenza benzeri semptomlar? 8.Cilt altı injeksiyon yerinde arı sokması gibi ağrı

Tablo 6. Eritropoietin tedavisine bağlı hipertansiyonda muhtemel mekanizmalar

Artmış kan viskozitesi Artmış toplam periferik direnç-hipoksik vazodilatasyon kaybı Vasküler endotel hücresinde artmış endotelin-1 üretimi Vasküler nitrik oksit üretiminde yetersizlik Vasküler düz kas hücresinde artmış hücre içi kalsiyum Artmış trombosit içi kalsiyum

Eritropoietin tedavisi, demir tüketimini artırdığı için demir yetersizliğine yol açabilir. Bu nedenle, herhangi bir kontrendikasyon yoksa EPO tedavisi kullanan tüm hastalara rutin olarak ve sürekli her gün demir tedavisi verilmelidir.

Bazı çalışmalarda, EPO tedavisini takiben bayılma nöbetleri olduğu bildirilmiştir. Eritropoietin tedavisinin bayılma sıklığını artırdığı tüm çalışmalarda doğrulanamamıştır. Bayılma nöbetleri, kan basıncı yükselmesi ile ilişkili olabilir.

Eritropoietin tedavisi üremide bozulmuş trombosit fonksiyonlarını olumlu etkileyebilir, Htc yükseldiği için uzamış kanama zamanını kısaltabilir; ancak bu durum tromboembolik olaylara eğilimi artırabilir. Bazı çalışmalarda EPO tedavisinin arteriyovenöz fistül veya greft tıkanması gibi trombotik olayları artırdığı bildirilmiştir. Eritropoietin tedavisi ile ilişkili trombotik olaylar da bayılma nöbetleri gibi tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Tromboz nedeni ile vasküler girişim yolu problemli hastalarda EPO çok dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin tedavisi Htc düzeyini artırdığı için diyalizerde kan pıhtılaşmasını kolaylaştırabilir ancak bu durum antikoagülan ilaç dozunun artırılması ile kolaylıkla düzeltilir.

Eritropoietin tedavisi ile sağlanan Htc düzeyi artışı teorik olarak diyalizer üre, kreatinin ve fosfor klirensini olumsuz etkiler ve serum kreatinin, fosfor ve BUN düzeyinde hafif yükselmelere neden olabilir. Diyaliz isteminde yapılacak küçük değişiklikler ile bu durum kolaylıkla düzelebilir ve pratikte önemli sorun yaratmaz. Ayrıca hastalarda yaşam kalitesi arttığı için iştahları artar ve diyete uyum sorunları ortaya çıkar. Bu nedenlerle hiperpotasemi ve hiperfosfatemi ortaya çıkabilir.

Eritropoietin tedavisinin ilk kullanılmaya başlandığı dönemlerde, yani 1980li yılların sonunda, bazen EPO infüzyonunu takiben 1-2 saat içinde miyalji ve influenza benzeri semptomlar ortaya çıkabileceği ve 10-12 saat içinde gerilediği bildirilmiş ancak daha sonra yapılan kontrollü çalışmalarda doğrulanamamıştır.

ERİTROPOEZ UYARICI PROTEİN

Eritropoietin tedavisinin haftada 2-3 kez uygulanması nedeni ile yarılanma ömrü daha uzun olan yeni bir eritropoez uyarıcı protein (erythropoiesis stimulating protein, NESP) geliştirilmiştir. Ülkemizde de bulunmaktadır ve Aranesp (darbepoetin alpha) ismi ile satılmaktadır. Haftada bir kez uygulanır. Dozu kullanılan eritropoietin dozunun 200 ile çarpılması ile hesaplanabilir.

DEMİR TEDAVİSİ

Demir tedavisi oral veya parenteral uygulanabilir. Tüm hemodiyaliz hastalarında aralıklı olarak vücut depo demiri değerlendirilmelidir. Toplam vücut depo demirinin 800-1200 mg ve hemoglobindeki toplam demirin 2500 mg olduğu akılda tutulmalıdır. Vücut depo demiri 4 yöntemle değerlendirilebilir.

1.Serum demir ve transferrin düzeyi: Normal serum demiri 60-190 µg/dl, serum demir bağlama kapasitesi (transferrin) 250-450 µg/dl ve normal doygunluk derecesi (serum demir/serum transferrin oranı) yüzde olarak % 20- 45’tir. Serum demir ve demir bağlama kapasitesi ölçülerek doygunluk derecesi % olarak hesaplanır. Doygunluk derecesi % 15-20 arasında ise göreceli demir eksikliği, % 15’ten az ise mutlak demir eksikliği kabul edilir.

2.Serum ferritin düzeyi: Serum ferritin düzeyi, demir deposunun azlığı veya fazlalığını yansıtan bir parametredir. Ferritinin bir akut faz reaktanı olması, herhangi bir ateş, infeksiyon veya inflamasyon esnasında nonspesifik olarak artması pratikte bir takım yanılgılara neden olabilir. Serum ferritin düzeyine bakarak hastalar aşağıdaki şekilde değerlendirilebilir; A.> 1000 µg/litre: Demir fazlalığı B.400-1000 µg/litre: Depo demiri yeterli C.150-400 µg/litre: Hb 8 gr/dl’den küçük ise demir yetersizliği olabilir D.100-150 µg/litre: EPO tedavisi alan hastalarda depo demiri sınırda E.<100 µg/litre: EPO tedavisi alan hastalarda depo demiri yetersiz

3.Eritrosit Hb konsantrasyonu ve hacminin hesaplanması: Kronik böbrek yetmezliğinde anemi tipik olarak normokrom normositerdir. Hipokrom mikrositer anemi saptanırsa öncelikle demir eksikliği düşünülür. Ayırıcı tanıda hipokrom mikrositer anemi yapan alüminyum birikimi, talassemi, sideroblastik anemi, piridoksin eksikliği, kurşun zehirlenmesi veya bakır eksikliği gibi diğer nedenler düşünülmelidir.

4.Kemik iliği aspirasyonu: Hastalara kemik iliği aspirasyonu yapılarak Prusya mavisi boyası ile vücut depo demiri değerlendirilebilir. Kemik iliği aspirasyonu ile anemi yapan diğer nedenler de araştırılabilir ancak kemik iliği aspirasyonu diğer tanı yöntemlerine göre daha az pratiktir.

Demir eksikliği saptanan hastalarda EPO tedavisine başlamadan önce 1 ay süre ile demir tedavisi verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarının vücut depo demiri yakından takip edilmeli, herhangi bir kontrendikasyon (serum ferritin düzeyi > 1000 µg/litre olmadıkça) yoksa rutin olarak ve sürekli her gün ağızdan demir tedavisi verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında demir kaybı fazladır. Her diyalizde 20 ml’ye kadar kan kaybedilebilir. Hematokriti % 30 olan bir hastada 20 ml kan ile yaklaşık 6 ml eritrosit ve 6 mg demir kaybedilir (1 ml eritrosit kaybı yaklaşık 1 mg demir kaybına eşdeğerdir). Toplam vücut depo demirinin kadınlarda yaklaşık 800 ve erkeklerde 1200 mg olduğu hatırlanırsa, haftada 3 kez hemodiyaliz tedavisi uygulanan bir hasta bir yıl içinde vücut depo demirinin önemli miktarını tüketebilir.

Demir hastalara ağızdan veya parenteral verilebilir. Türk Nefroloji Derneği 1995 yılı verilerine göre ülkemizde hemodiyaliz hastalarının % 74’ü demir kullanmaktadır; demiri bu hastaların % 86’sı ağızdan, % 14’ü İV almaktadır.

1992-1993 yıllarında ise hastaların % 85’i demir (tamamı ağızdan) kullanmakta idi. Ağızdan demir ferrous sulfate, ferrous fumarate ve ferrous gluconate şeklinde verilebilir. Ferrous sulfate, ferrous fumarate ve ferrous gluconate sırasıyle % 20, % 33 ve % 12 elementer demir içerir. Günde 100-150 mg elementer demir genellikle yeterlidir. İdeal olarak, demir preparatı herhangi bir öğünden en az 2 saat önce veya sonra, aç karnına alınmalıdır. Demir tedavisinin başlıca yan etkileri bulantı, dispepsi, karın krampları ve kabızlıktır. Bu gastrointestinal yakınmalar, aç karnına alınınca daha fazladır ve tedaviye uyumsuzluğa neden olabilir. Gastrointestinal yakınmaları azaltmak veya önlemek amacı ile günlük toplam doz küçük-sık dozlara bölünebilir, demir preparatı tok karnına alınabilir veya kullanılan demir preparatı değiştirilebilir.

Diğer bir yöntem de oral demir preparatını gece yatarken vermektir. Demir preparatına bağlı kabızlığı önlemek için sorbitol (% 70’lik, 12-24 saatte bir 30 ml) kullanılabilir. Son yıllarda geliştirilen yavaş salınımlı demir preparatları ve polisakkarit-demir kompleksleri ile tolerans daha iyidir ancak bu preparatlar diğer oral preparatlardan daha pahalıdır. Oral demir tedavisini tolere edemeyen veya oral tedaviye rağmen demir yetersizliği düzeltilemeyen hastalarda parenteral demir tedavisi planlanmalıdır.

PARENTERAL DEMİR TEDAVİSİ

Parenteral demir intramüsküler (kas içine) veya İV verilebilir, günümüzde İV yol tercih edilmektedir. Parenteral demir tedavisinin avantajları hasta uyum problemini ortadan kaldırması, gastrointestinal yan etkisinin olmaması ve demir depolarının dolması ile birlikte EPO ihtiyacını azaltmasıdır. Üremik hastalar, hemodiyaliz hastaları, ev hemodiyalizi uygulanan hastalar ve periton diyalizi hastalarının çoğunda demir tedavisinin İV yolla yapılmasının daha etkin olduğu anlaşılmıştır. Bu konuda yapılan çalışmaların sonuçları İV demir tedavisinin eritropoezde ciddi düzelmeler sağladığını ve Hb/Htc değerlerini arttırarak EPO gereksinimini azalttığını göstermiştir. Oral demir tedavisinin ise doygunluk derecesi ve serum ferritin düzeyini korumada aynı derecede etkin olduğunu söylemek güçtür. İntravenöz demir tedavisi oral demir tedavisine kıyasla daha pahalıdır ancak EPO gereksinimini azaltarak toplam hasta maliyetini düşürebileceği akılda tutulmalıdır. Ülkemizde hem intramüsküler hem de parenteral uygulanabilecek demir preparatları da mevcuttur.

Demir ihtiyacının hesaplanmasında hastanın Hb düzeyi ve depo demiri göz önünde tutulur. Hemoglobin değerini 1 gr/dl yükseltmek için gerekli olan elementer demir miktarı 2-2.5 mg/kg’dır. Toplam doz hesaplanırken, vücut depo demiri için de en az 500 mg eklenmelidir. İntravenöz demir tedavisi takibinde serum demir düzeyi, serum demir bağlama kapasitesi, doygunluk derecesi veya serum ferritin düzeyi kullanılır.

Demir dekstran, demir saccharate ve demir gluconate, İV olarak verilebilir. İntravenöz demir preparatlarının dozu ve sıklığı konusunda mutlak bir görüş birliği yoktur ancak bu ilaçların kullanımı konusunda yeterli deneyim sağlanmıştır. Bu bölümde İV demir dekstran ve demir saccharate uygulaması ile ilgili genel prensiplerden bahsedilecektir.

İntravenöz demir dekstran: İntravenöz demir dekstran tedavisinin en önemli ve korkulan yan etkisi anafilaksidir; bu nedenle önce test dozu uygulanmalıdır. 50 ml % 0.9’luk NaCl içinde 25 mg demir dekstran, diyalizden hemen sonra 5 dakika süre içinde verilir. Test dozu ile anafilaktik tipte reaksiyon olasılığı % 1’den azdır. Test dozunu tolere eden hastalarda her diyaliz sonunda 100 mg demir dekstran, 50 ml % 0.9’luk NaCl içinde 5 dakikada verilir. Tedavi süresi hesaplanan toplam demir ihtiyacına göre planlanır. İntravenöz demir dekstran tedavisinin başlıca yan etkileri;

1.Anafilaktik reaksiyon: Demir dekstran uygulaması sırasında İV epinefrin başta olmak üzere anafilaksi tedavisinde gerekebilecek tedavi yöntemleri hastanın yanında hazır bulundurulmalıdır. 2.Hipotansif reaksiyonlar: Doz ile ilişkilidir. 3.Gecikmiş reaksiyonlar: Genellikle 4-48 saatte başlayıp, 3-7 gün sürer. Lenfadenopati, miyalji, artralji, ateş ve baş ağrısına yol açabilir.

Bilinçsiz İV demir tedavisinin iyi bilinen diğer bir yan etkisi ise hemosiderozistir.

İntravenöz demir saccharate: Ülkemizde mevcuttur. İntravenöz demir saccharate ilk dozda 25-50 mg, ikinci dozda 100 mg ve takibeden dozlarda 100- 200 mg verilir; uygulama sıklığı genellikle haftada iki kezdir. Demir saccharate, hemodiyaliz seansı sonunda ven içine yavaş olarak dakikada 1 ml (100 mg/5 ml’lik ampul) veya 100 ml % 0.9’luk NaCl içinde 15-30 dakikada verilebilir.

Tedavi süresi hesaplanan toplam demir dozuna göre planlanır.

İntravenöz demir saccharate tedavisinin yan etkisi oldukça azdır; nadiren anafilaksi ve hipotansiyon gelişebilir.

İntravenöz demir tedavisi kullanılırken yararlı olabilecek pratik noktalar aşağıda özetlenmiştir:

• Erişkin hemodiyaliz hastalarında doygunluk derecesi < % 20 ve serum ferritin düzeyi < 100 µg/litre ise her hemodiyaliz seansında (toplam 10 doz) 100 mg İV demir önerilmektedir. • Demir tedavisinin bitiminden sonra Hb/Htc, doygunluk derecesi ve serum ferritin düzeyi iki haftada bir ölçülmelidir. • Eğer tedaviye rağmen doygunluk derecesi < % 20 ve serum ferritin düzeyi < 100 µg/litre ise aynı tedavinin bir kez daha verilmesi önerilir (her hemodiyaliz seansında 100 mg, toplam 10 doz veya 10 hafta boyunca haftada 100 mg). • Optimal Hb/Htc değerlerine ve yeterli demir depolarına ulaşıldığında idame demir tedavisine geçilir. İdame İV demir dozu haftada 25-100 mg arasında değişebilir. • Eğer doygunluk derecesi > % 50 ve serum ferritin düzeyi > 800 µg/litre’yi aşacak olursa demir tedavisine 3 ay ara verilmelidir. Doygunluk derecesi ve serum ferritin düzeyi belirtilen değerlerin altına düştükten sonra, demir tedavisine doz 1/2-1/3 azaltılarak devam edilebilir. • Erişkin üremik hastalar, ev hemodiyalizi ve periton diyalizi hastaları bir defada 500-1000 mg İV demiri tolere edebilir ve gerektiğinde bu uygulama tekrar edilebilir.

KAN TRANSFÜZYONU VE ANDROJEN TEDAVİSİ

Eritropoietin tedavisinden önce, üremiye bağlı aneminin tedavisinde yaygın olarak kullanılan 2 yöntem kan transfüzyonu ve androjen tedavisi idi. Aralıklı kan transfüzyonu ile hastaların anemisi düzeltilebilir ancak kan transfüzyonunun allerjik reaksiyonlar, mevcut eritropoezi azaltmak, demir birikimi ve hastalık bulaştırma (hepatit B, hepatit C, AIDS, sifiliz, sıtma) gibi olumsuz etkileri vardır. Sürekli kan transfüzyonunun diğer bir olumsuz etkisi ise renal transplantasyon adayı olan hastalarda immün sistemi etkileyerek ilerde yapılacak böbrek nakli ameliyatını olumsuz etkilemesidir. Bu nedenlerle, kan transfüzyonundan mümkün olduğunca kaçınmak gerekir, hastalara kan transfüzyonu yapmak zorunlu olursa tam kan yerine eritrosit süspansiyonu tercih edilmelidir. Hiperpotasemiden kaçınmak amacı ile verilecek kan ürünü mümkün olduğunca taze olmalı ve hemodiyaliz esnasında verilmelidir. Vericiden alınan kan bekletildikçe içerdiği potasyum miktarı artar; sitrat fosfat dekstran ile antikoagüle edilmiş 1 haftalık tam kanda yaklaşık 10 mEq/lt, 2 haftalık tam kanda 20 mEq/lt ve 3 haftalık tam kanda 30 mEq/lt potasyum bulunur. Oral (örneğin fluoxymesterone, 10-20 mg/gün) veya intramüsküler (örneğin nandrolone decanoate, 1-3 mg/kg/2-4 hafta veya 100-200 mg/hafta) birçok androjen preparatı üremik hastalarda anemi tedavisinde kullanılmıştır ancak androjenlerin anemi üzerindeki olumlu etkileri çok sınırlıdır. Androjen tedavisi ile hastaların yaklaşık yarısında Htc düzeyinde ancak % 5 artış sağlanır.

Androjen tedavisinin yan etkileri karaciğer toksisitesi, sivilce, kilo alma, erkeklerde priapism ve kadınlarda virilizasyondur.

ERİTROSİTOZ

Nonüremik hastalarda Htc değerinin erkeklerde % 54 ve kadınlarda % 47’den yüksek olması polisitemi olarak tanımlanır ancak diyaliz hastalarında polisitemi çok nadirdir. Hemodiyaliz hastalarında Htc değerinin EPO kullanımı, kan transfüzyonu, androjen tedavisi dışında % 38’den yüksek olması patolojik kabul edilip araştırılmalıdır. Eritrositoza yol açan patolojik nedenler kazanılmış renal kistik hastalık, hidronefroz, piyelonefrit, hipernefroma (renal hücreli kanser), kronik aktif hepatit ve hepatomadır.

HEMOSİDEROZİS

Günümüzde yaygın EPO kullanımı nedeni ile kan transfüzyon sayısının azalması (500 ml kan transfüzyonu=250 mg demir), bilinçli parenteral demir kullanımının yaygınlaşması ve EPO kullanımının demir tüketimini artırması nedeni ile aşırı demir birikimi sıklığı azalmıştır. Hemosiderozisin klinik bulguları hepatomegali, hepatik fibrozis, karaciğer enzimlerinde yükselme, kalp yetmezliği, supraventriküler aritmi, proksimal miyopati, artropati, bozulmuş glukoz tolerans testi, hipofiz fonksiyon bozukluğu ve gonadal yetmezliktir.

Tanıda en sık kullanılan yöntem serum ferritin düzeyinin ölçülmesidir; serum ferritin düzeyi 500 µg/litre, sıklıkla 1000 µg/litre’nin üzerindedir.

Hemosiderozis tedavisinde yöntemler demir tedavisinin kesilmesi, kan transfüzyon sayısının sınırlandırılması, flebotomi, EPO kullanımı ve desferrioksamindir.

KANAMA VE PIHTILAŞMA SORUNLARI

Kanama eğilimi, böbrek yetmezliğinin uzun yıllardan beri iyi bilinen bir komplikasyonudur. Gerek üremi, gerekse uygulanan tedaviler nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda minör (ekimoz, burun kanaması...) veya hayatı tehdit eden kanamalar (subdural, retroperitoneal, plevral, perikardiyal, gastrointestinal....) olabilir. Üremiye bağlı kanama eğiliminin en sık nedeni trombosit fonksiyon bozukluğudur (Tablo 7).

Tablo 7. Üremik hastalarda kanama patogenezinden sorumlu muhtemel nedenler

Trombosit fonksiyon bozuklukları Trombosit-damar duvarı etkileşim bozuklukları Anemi Anormal nitrik oksit üretimi Kanama eğilimini ölçmek amacı ile kullanılan en yaygın test kanama zamanıdır. Kanama zamanının normal değeri 2-9 dakikadır, kanama zamanının 10-15 dakikadan uzun olduğu hastalarda kanama riskinin artması beklenir.

Üremiye bağlı kanamanın tedavisinde kullanılan yöntemler Tablo 8’de özetlenmiştir. Bu tedavi yöntemlerinin hiçbirisi ile kanama zamanı tamamen normale gelmez ancak kısmi düzelmeler sağlanır. Hemodiyaliz esnasında antikoagülasyona bağlı kanamayı azaltmak amacı ile uygulanacak yöntemler için ilgili konuya (Konu 12, Antikoagülasyon) bakınız.

Tablo 8. Üremik kanamada tedavi yöntemleri

Diyaliz Aneminin düzeltilmesi Kriyopresipitat Desmopressin Östrojen Üremiye bağlı kanama, acil diyaliz (heparinsiz veya sitratla) endikasyonlarından birisidir. Düzenli ve yeterli diyaliz, uzamış kanama zamanını kısaltarak kanama riskini azaltabilir.

Anemi, Htc düzeyinin düşük olması nedeni ile kanamayı kolaylaştıran faktörlerden birisidir ve aneminin düzeltilmesi, uzamış kanama zamanını kısaltabilir.

Eritropoietin tedavisi ile Htc değerinin % 30’un üzerine çıktığı hastalarda uzamış kanama zamanında belirgin iyileşmeler izlenmiştir.

Kriyopresipitat, donmuş plazmanın 2-4 ° C’de yavaşça eritilerek, santrifüj ile üst kısmı ayrılarak elde edilen alt kısmıdır ve faktör VIII, vWF, fibrinojen ve fibronektinden zengin bir plazma türevidir. Kriyopresipitatın faktör VIII:vWF kompleksi aracılığı ile kanama zamanı üzerinde olumlu etkileri vardır.

Kriyopresipitat, İV olarak yarım saatte 10 ünite verilir, etkisi yaklaşık 1 saatte başlar ve 24-36 saat sürer. Kriyopresipitat tedavisinin en önemli yan etkileri kan transfüzyonunda olduğu gibi HIV, hepatit gibi komplikasyonlardır.

Desmopressin, antidiüretik hormonun sentetik bir analogudur ve yarılanma ömrü, vazopressinden daha uzundur (200 dakikaya karşılık 5 dakika).

Desmopressin üremide uzamış olan kanama zamanını kısaltır. Desmopressinin etkisi kısa sürelidir ve tekrarlayan dozlarda tolerans gelişir. Desmopressin 0.3- 0.4 µg/kg dozunda, 50 ml % 0.9 NaCl içinde, 15-30 dakikada, İV olarak kullanılır ve etkisi yaklaşık 1 saatte başlar, 6-8 saat sürer. Desmopressin, cilt altı olarak da, aynı İV dozda, uygulanabilir. Desmopressin intranasal olarak, 3 µg/kg dozunda, da kullanılabilir ancak klinik deneyim azdır. Desmopressin üremik hastalarda cerrahiden önce kanamayı önlemek amacı ile de kullanılabilir.

Desmopressin tedavisi esnasında V1 reseptörleri çok az etkilendiği için düz kaslar üzerine ilacın pek etkisi yoktur; bu nedenle vazokonstrüksiyon, hipertansiyon, uterus kasılması veya gastrointestinal kasılma gibi vazopressin tedavisinde görülen yan etkiler pek izlenmez. Desmopressin nadiren su zehirlenmesine yol açar. Desmopressin tedavisinin çok nadir bir yan etkisi ise trombozdur.

Östrojen tedavisi İV veya oral olarak uygulanır. Konjüge östrojen, İV olarak 5 gün süre ile 0.6 mg/kg/gün dozunda verilebilir, etkisi 6-24 saatte başlar ve 21- 30 güne kadar uzayabilir. Tek doz, oral konjüge östrojen, Premarin 25 mg, kanama zamanını 3-10 gün süre ile normalleştirebilir. Premarin günde 25-50 mg dozunda da verilebilir. Premarin tedavisinin dozu ve süresi konusunda deneyim azdır, 7 gün süre ile (25 mg/gün) verilebilir, 3-10 gün süre ile (50 mg/gün) kullanan çalışmalar da vardır.

TROMBOZ

Bazı üremik hastalarda tromboz oluşumuna karşı artmış bir eğilim söz konusudur. Tromboza bağlı arteriyovenöz fistül tıkanması veya diyalizerde kan pıhtılaşması sorun olabilir. Tromboza bağlı arteriyovenöz fistül tıkanması olan hastalarda aspirin (85-160 mg/gün) + dipyridamole (75 mg, 12 saatte bir), aspirin (85-160 mg/gün) + sulfinpyrazone (200 mg, 8 saatte bir), tek başına sulfinpyrazone (200 mg, 8 saatte bir) veya ticlopidine (250 mg, 12 saatte bir) kullanılabilir. Bu antitrombosit ilaçlar, gastrointestinal kanama başta olmak üzere birçok komplikasyona yol açabilir.

KAYNAKLAR 1.Consencus Statement. How to diagnose and correct iron deficiency during r-huEPO therapy-a consensus report. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 246-250. 2.Eschbach JW. The future of r-HuEPO. Nephrol Dial Transplant 1995; 10(Suppl 2): 96-109. 3.Eschbach JW. Hematological problems of renal failure. Replacement of renal function by dialysis. Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF (eds). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 1996: 1059-1076. 4.Quijada VE, Lindsay RM, Winhester JF. Bleeding disorders in renal failure. Replacement of renal function by dialysis. Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF (eds). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 1996: 1077-1082. 5.Mowry JE, Nissenson AR. Anemia. Textbook of Nephrology. Massry SG, Glassock RJ (eds). Williams and Wilkins, Baltimore, 1996: 1368-1373. 6.Vigano G, Remuzzi G. Bleeding and coagulation abnormalities. Textbook of Nephrology. Massry SG, Glassock RJ (eds). Williams and Wilkins, Baltimore, 1996: 1373-1378. 7.Remuzzi G, Rossi EC. Hematologic consequences of renal failure. The Kidney. Brenner BM (ed). WB Saunders Company, Philadephia, 1996: 2170-2186. 8.Lazarus JM, Denker BM, Owen Jr WF. Hemodialysis. The Kidney. Brenner BM (ed). WB Saunders Company, Philadephia, 1996: 2424-2506. 9.Paganini EP. Hematologic abnormalities. Handbook of Dialysis. Daugirdas JT, Ing TS (eds). Little, Brown and Company, Boston 1994: 445-468. 10.Muirhead N, Bargman J, Burgess E ve ark. Evidence-based recommendations for the clinical use of recombinant human erythropoietin. Am J Kidney Dis 1995; 26: S1-24. 11.Silverberg DS, Blum M, Peer G ve ark. Intravenous ferric saccharate as an iron supplement in dialysis patients. Nephron 1996; 72: 413-417. 12.Akpolat T, Özdemir O, Arık N ve ark. Effect of desmopressin (DDAVP) on protein C and protein C inhibitors in uremia. Nephron 1993; 64: 232-234. 13.Macdougall IC. Poor response to erythropoietin: practical guidelines on investigation and management. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 607-614. 14.Diskin CJ, Stokes Jr TJ, Pennell AT. Pharmacologic intervention to prevent hemodialysis vascular access thrombosis. Nephron 1993; 64: 1-26. 15.Ertürk Ş, Ateş K, Duman N ve ark. Unresponsiveness to recombinant human erythropoietin in haemodialysis patients: Possible implications of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 396-397. 16.Türk Nefroloji Derneği, Registry 1991-1999. 17.Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Nephrol Dial Transplant. 2001; 16 (Suppl 3): 3-13.